Biopsia Epatica/FibroScan

Questo Sito aderisce allo standard HON (Health on the Net Foundation, Geneva, Switzerland) code per l'affidabilità dell'informazione medica.
Verifica qui.

Pubblicato il  martedì 3 Novembre 2009
Ultimo Aggiornamento 8 Agosto 2013

Stadiare una epatopatia diffusa, quale che ne sia la causa (epatite virale, alcolismo, forme metaboliche legate alle steato-epatiti, forme autoimmunitarie, emocromatosi) è momento diagnostico essenziale per formulare correttamente la prognosi e d ancor più definirne la più idonea strategia terapeutica necessaria ad impedirne l'evoluzione verso i suoi stadi evoluti, la cirrosi.

Alcuni test di laboratorio come il fibrotest-actitest o l' APRI test (AST/Piastrine Ratio Index) possono esser un utile ausilio stadiativo, specie se associati ad informazioni ecografiche ed eco color Doppler ed in presenza di stadi avanzati di danno epatico. Un valore maggiore di 0.95 -1 costituisce un valido riferimento dotato di elevata accuratezza diagnostica per la identificazione del paziente cirrotico.

Ciononostante la migliore risorsa a disposizione per definire l'entità dell'involuzione fibrocicatriziale che accompagna le forme più severe di epatopatia cronica rimane la biopsia epatica.

Tramite questa manovra invasiva (da praticare in ambiente ospedaliero ancorchè in regìme di day hospital) viene prelevato un frammento di tessuto epatico (per via intercostale o sottocostale, guidata o meno dalla ecografia che in tempo reale segue il tragitto dell'ago nel fegato) ed è possibile definire con esattezza l'entità del danno fibrocicatriziale epatico e l'eventuale necessità di trattare o la possibilità di differire il trattamento, ma è anche possibile definire il peso di patologie intercorrenti (alcolismo, coinfezioni ad esempio da HIV, steatosi) nella severità della malattia epatica ed in taluni casi, forme criptogenetiche, di identificarne la causa (cirrosi biliare primitiva e/o autimmunitaria, emocromatosi etc).

 

Ciononostante la natura invasiva, seppur con i rischi relativamente limitati [oggi il tasso di mortalità è praticamente inesistente, <0.001%, e gli effetti collaterali gravi come emorragie addominali capitano in meno dello 0.3%] limitano l'appetiblità della manocra per il paziente ed il medico

 

  

 

A maggior ragione perchè, se la dolorabilità severa legata alla manovra è infrequente (dolore invalidante post-intervento <6%);  a seconda della suscettibilità del paziente, una sofferenza non invalidante post operatoria può documentarsi fin nel 30% dei casi ed i costi legati alla gestione di tali complicanze può esser estremamente svantaggiosa per il SSN.
Dai 150 € spesi per una biopsia con buon "post-operatorio" ( il paziente viene monitorato fin a 3 ore dalla manovra prima di venir dimesso dal Day Hospital) si può arrivare ad una "spesa" di oltre 5000 € in presenza di complicanze maggiori.

Inoltre e forse ancor di più delle considerazioni finora fatte, la biopsia ha dei limiti metodologici che, anche nelle condizioni migliori, possono rendere le informazioni che fornisce sub-ottimali.
Essa richiede per fornire informazioni attendibili almeno di ottenere un frammento epatico di 2 centimetri e con una adeguata rappresentazione di spazi portali, >10. E ciò non sempre è possibile.
Secondo uno studio in meno del 30% dei casi.

Se ottenere un campione frammentato rende inadeguata la lettura del danno epatico, anche il frammento "ideale" può essere inadeguato ad esprimere una stadiazione efficace della epatopatia.
Esso infatti è solo una piccolissima porzione di fegato (un frustolo deve contenere almeno 10 spazi portali ed il fegato ne contiene oltre 1.000.000) ed il danno epatico può essere differente (non omogeneo) nelle varie sezioni del fegato con la conseguenza che si può sottostimare o sovrastimare l'effettiva entità del danno epatico.
Se la seconda condizione può "preventivamente" esser vantaggiosa per il paziente, sottostimare l'effettiva severità della malattia può impedire una corretta strategia terapeutica.

 

 

 

 

 

Cosa ricavare dalla biopsia epatica?
Cosa dobbiamo tenere a mente?

 

L'esame vi fornisce un'informazione del grado di deterioramento cicatriziale stadiabile in modi differenti a secondo del tipo di classificazione impiegata. Qui di seguito proponiamo la più diffusa, il METAVIR, che è anche la più esemplificativa. Esso identifica 4 stadi:

• F0 in cui non vi è danno fibrocicatriziale ed il fegato è, nonostante l'infezione in corso, sostanzialmente normale.
• F1 in cui il danno è limitato, non significativo ed è lecito pensare di rimanere in vigile attesa, senza trattamento (salvo in casi di virus particolarmente sensibile al trattameno, alcuni sierotipi del virus HCV  han tassi di risposta alla terapia combinata interferone-ribavirina di circa il 75%).
• F2 in cui il danno fibrocicatriziale può essere considerato significativo ed il paziente da candidare alla terapia del caso (se l'epatite è virale peg interferone e Rbavirina in caso di epatite C, lamivudina od adefovir in alternativa od associazione con l'IFN nel caso delle forme B correlate).
• F3 in cui il danno sclerocicatriziale, la fibrosi, è severo.
• F4 in cui il paziente è da considerare pre o francamente cirrotico.

 

 

Conoscere lo stadio istologico (del grado di fibrosi) appare essenziale per avere una misura della severità della malattia e quindi delle chance di guarigione, delle prospettive prognostiche. E'chiaro infatti che più avanzato è lo stadio del danno epatico, F3 ed ancor peggio F4, tanto meno probabile è la reversibilità del danno cicatriziale anche nell'ipotesi di una risoluzione della malattia che l'ha provocata.

 

  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In questo senso nonostante alcune considerazioni discordanti da parte di qualche esperto, il raggiungimento dello stadio di cirrosi, come un'ustione deturpante, è irreversibile e permanente  e, pur in presenza di una risoluzione dell'epatite virale, alcolica o dismetabolica che la sostiene, una volta instauratosi, può autosostenersi e progredire verso la comparsa di tumori (l'epatocarcinoma) o  uno scompenso emodinamico con la comparsa di ascite e varici gastroesofagee che conducono a morte il paziente per sanguinamento o coma epato-renale (ri-valutazioni ravvicinate, non oltre 6mesi del fegato).

Dato l'oggettivo limite dello strumento e le ritrosie, soggettive, a volte dettate da controindicazioni oggettive del Paziente e Medico ad eseguire una biopsia che quantifichi il danno epatico effettivo e quindi le chance che l'epatopatia evolva in cirrosi, dal 2004 è stata introdotta una strumentazione di nuova generazione, il FibroScan, basata sull'impiego della "transient elastograhy".

Molto semplicemente, questo ecografo modificato è in grado di "pesare" l'effettiva entità del danno fibrocicatriziale dovuto alla epatopatia cronica, in modo del tutto innocuo per il paziente ed in modo assolutamente ripetibile (ogni qualvolta il paziente od il medico voglia, cosa impossibile alla biopsia).

Indirizzando un onda elastica sul fegato, impercettibile al paziente, la sonda ne riceve un segnale riflesso con una velocità ed un "peso" che è maggiore nel caso di fegati induriti dalla presenza di tanto tessuto fibrocicatriziale (come capita nelle forme severe di malattia) e minore nei fegati soffici perchè scarsamente danneggiati o del tutto normali.
L'elastanza è un numero immediatamente fornito dalla macchina a medico e paziente, espresso in kilopascal.
Come evidenziato da studi di comparazione con la biopsia, esso è direttamente correlato al grado di fibrosi, ed è tanto più alto quanto più severa è la malattia.
Nell' interpretazione dell'esame e quindi del grado di danno del fegato, nonostante, recenti revisioni dei parametri di lettura, ci sentiamo di indirizzare a due soglie di riferimento:

• 7.65 kPa, che separa i soggetti normali o con danno non significativo dai soggetti con danno che comincia a divenire, od è, francamente degno di nota e quindi potenzialmente indicativo di trattamento della retrostante epatite,
• 13 kPa, valore al di sopra del quale la fibrosi sta verosimilmente evolvendo in vera e propria cirrosi.

Come per la biopsia avere un valore inferiore alla soglia di significanza (7.65kPa) significa che si può potenzialmente differire la terapia.
Per contro, tanto più l'elastanza s'avvicina a 13kPa tanto più è importante trattare il paziente a prevenire la progressione verso la cirrosi.

Perchè possa esser definito "di qualità", un esame Fibroscan  deve avere un alto grado di affidabilità del campionamento. Al di là della elevata performance dello strumento, un campionamento può risultare inadeguato se mal eseguito. Un referto formulato correttamente deve perciò indicare il coefficiente di variabilità dell'esame che Vi è stato effettuato, ovverosia la presenza o meno di una eccessiva discordanza tra le 10 singole misurazioni che conducono al coefficiente di elastanza, il valore che vi fornirà la stima della quantità di danno arrecato dall'epatite.
Tale parametro qualifica la bontà dell'esame cui si sottopone il paziente (deve essere sempre < 30%) permettendo di giudicare se il campionamento "teleistologico" è attendibile o, viceversa, se vi è la necessità di rivalutazione.

E' chiaro infatti che in presenza di eventuali disuniformità nella distribuzione del danno fibrocicatriziale, il campionamento di distretti inomogenei può dare informazioni eccessivamente divergenti conducendo a una miscellanea di elastanze che può indurre ad una sottostima (quando un "insula di minimo od assente danno coesiste con distretti vicini più grossolanamente deteriorati, trascinando verso il basso il coefficiente elastico del fegato) o la sovrastima del danno nel caso opposto di un fegato lievemente o moderatamente deteriorato in cui però vi è un tratto marcatamente fibrotico che spingerà verso l'alto il valori di elastanza, che è e rimane il frutto di una media statistica (la mediana) di 10 misurazioni.

Al riguardo i 10 campionamenti andrebbero eseguiti tutti nel medesimo spazio intercostale.
E se si identificano dei settori epatici con palese discordanza di valori di elastanza, andrebbero eseguiti 10 singoli campionamenti per ciascun distretto, con la ricostruzione della elastanza in ciascun distretto, separatamente.

D'altro canto se le 10 misurazioni derivano da campionamenti fatti male, ad esempio per la presenza di meteorismo addominale (che è la più frequente cause di cattiva riuscita dell'esame) che impedisce o limita la qualità del campionamento,  4-5 misurazioni inappropriate saran sufficienti a dare una rappresentazione errata del danno epatico consigliando la ripetizione dell'esame.

Qualora non indicato nel referto, questo coefficiente percentuale di variabilità (che, ripetiamo, deve essere inferiore al 30% perchè il risultato dell'esame possa essere ritenuto rappresentativo della reale situazione del paziente) può venire calcolato con una semplice formula matematica:

Diversi studi di comparazione con la biopsia, hanno dimostrato come questo strumento abbia elevatissima resa diagnostica nell'identificare la cirrosi e gli stadi severi di malattia epatica, e buona attendibilità  (>80%) in presenza di danni di media-lieve entità.

 
Inoltre, in presenza di cirrosi, FibroScan è in grado di "pesarne" la severità identificando la probabilità di scompenso (ascite, encefalopatia portosistemica), la presenza di varici gastroesofagee (e del rischio che provochino emorragie addominali, spesso letali) a secondo di quanto elevato, rispetto alla soglia di cirrosi, 13 kPa,  è il valore di elastanza ( può arrivare fino a 75 kPa). In alcuni studi, ad esempio, valori >25kPa hanno dimostrato una forte correlazione con la presenza di varici ed alto rischio di sanguinamento, consigliando il ricorso alla gastroscopia.

Ovviamente ogni strumento ha i suoi limiti; la presenza di meteorismo addominale, versamenti pleurici od addominali, l'obesità son condizioni che ostacolando la diffusione dell'onda elastica sul fegato, possono rendere inattuabile od inattendibile la lettura del danno fibrocicatriziale offerto dal FibroScan.

Inoltre FibroScan fornisce informazioni sulla sola presenza di danno fibrocicatriziale (quale che ne sia la causa determinante) e non è in grado di valutare la presenza di patologie concomitanti (ad esempio quando una emocromatosi od una steatosi si associano ad epatopatia post-virale) o "pesarne" il ruolo nella complessità della malattia.

Nè è utile nelle epatopatie acute ove, a fronte dell'assenza di severo danno fibrocicatriziale (che è tipico del reiterarsi cronico di processi infiammatori) si possono riscontrare quadri di disfunzione epatica e clinica importanti, anche letali (nelle forme fulminanti  in presenza di un failure epatico con marcata ipertransaminasemia ed iperbilirubinemia si può arrivare al coma epatico) senza che il FibroScan dia un contributo effettivo alla stadiazione prognostica della situazione clinica.

Alcuni studi han posto il problema di un failure di accuratezza del Fibroscan in presenza di "flares" delle transaminasi. Il paziente con epatopatia cronica infatti non mostra un danno omogeneo e costante ed attraversa delle transizioni di bassa attività virale con un minimo evento infiammatorio alternate a fasi di incrementata azione lesiva del virus ed incremento delle transaminasi, i flares appunto. In queste fasi, l'azione pro-infiammatoria indotta dalla reazione immunitaria sembra capace di indurre un aumento della rigidezza del fegato, dovuto all'edema infiammatorio, con un valore di elastanza rispetto alla effettiva situazione istologica incrementato anche fino a 4 volte. Un attenta valutazione dell'andamento clinico della malattia sarà pertanto essenziale ad impedire artefatti stadiativi del danno, guidando alla corretta lettura delle risultanze dello strumento, sulla base della situazione bioumorale e di attività virale, tenendo d'acconto del potenziale failure di lettura. Una rivisitazione dell'elastanza epatica in condizioni di equilibrio permetterà una definizione più fedele della situazione clinica evitando improprie modificazioni della gestione terapeutica della epatopatia.

Analoghe considerazioni vanno poste per la steatosi epatica ove pur in presenza di severa infiltrazione "grassa" del fegato (stimabile con una semplice ecografia), anche se associata a movimenti lievi delle aminotransferasi e della gamma GT, il Fibroscan non evidenzierà alcuna differenza da un fegato "normale" a meno che non si sia in presenza di una steatoepatite, lo stadio infiammatorio dell'epatosteatosi che al contrario della classica epatosteatosi (la NAFLD, non alcoholic fatty liver disease) è uno stato di reazione infiammatoria in grado a partire dall'altrimenti innocua infiltrazione grassa delle cellule epatiche di indurre danno fibrocicatriziale al fegato (se ne osserva la presenza nel 15% dei casi) fin ad indurre la cirrosi epatica (la gran parte delle forme in passato conosciute come criptogenetiche).

Certamente il limite maggiore di questo supporto è che legge la situazione istologica solo in sede intercostale, nelle sezioni destre del fegato, riproponendo il problema di un'esaustiva informazione dell'entità del danno epatico (che può essere sottostimato ad esempio se la fibrosi è marcata o predominante nelle sezioni sinistre del fegato) che già costituisce il limite principale della biopsia epatica.

In definitiva, con questo supporto non abbiamo ancora la perfetta metodica per stadiare un'epatopatia, ma la sua innocuità e ripetibilità ne fanno un ideale strumento nella gestione dei pazienti che richiedono il frequente (anche annuale) monitoraggio "istologico" dell'epatopatia (ad esempio i pazienti con concorrente infezione da HIV od i soggetti sottoposti a trapianto di fegato in cui la recidiva o la presenza dell'epatite virale sono associate a progressioni fortemente accelerate  verso i suoi stadi finali, la cirrosi), riservando la biopsia a casi selezionati, ad esempio pazienti candidabili alla terapia (soggetti con elastanze che risultassero prossime o maggiori di 7.65kPa).